Na místě dnešního zámku stávala pravděpodobně od poloviny 14. století vodní tvrz pánů z Landštejna, kterou roku 1366 zdědili Rožmberkové. Ti se zasloužili o nadaci města, jaké se dostávalo královským městům, tj. opevnění kamennou hradbou s příkopem, pořádání výročních trhů a dovoz soli. Zanedlouho se tak město i s bažinatým okolím stalo téměř nedobytným místem, jemuž zásluhou nových majitelů nechyběl klášter, pivovar či špitál. Zároveň došlo k přebudování panského sídla na mohutný hrad, nejspíše pravidelného oválného půdorysu, který tvořily hradby a časem i tři paláce a dvě věže. Součástí hradu byly obytné místnosti, velký sál, kaple, pokoje fraucimoru i vnější pavlače.  Význam města ještě vzrostl, když se v jeho okolí začaly zakládat rybníky, které obdivují turisté dodnes a v současné době probíhají snahy o jejich zápis na seznam UNESCO.

Hlavním podnětem pro zahájení rozsáhlých přestaveb panského sídla v renesančním stylu byl velký požár, který postihl Třeboň v roce 1562 a kterému padlo za oběť čtyřicet osm domů i část zámeckého komplexu. Nedlouho poté se na zámku rozeběhly nákladné stavební práce podle návrhů a pod dohledem rožmberského architekta italského původu Antonia Ericery Vlacha. Tehdejší majitel, Vilém z Rožmberka, město navštěvoval pravidelně, ale většinou jen na pár dní, když tudy projížděl za příbuznými, nebo cestoval dále za diplomatickými úkony. Několikrát v Třeboni také nalezl útočiště před morem a uchýlil se tam k odpočinku po prodělané nemoci. Četnost jeho návštěv na Třeboni stoupla v jeho zralém věku v souvislosti s budováním rybniční soustavy, ale i pobytem věhlasných alchymistů, jakými byli John Dee a Edward Kelly.

Když český místokrál Vilém z Rožmberka roku 1592 skonal bezdětný ve svém paláci na Pražském hradě, přešlo rodové dědictví, včetně obrovských dluhů, na jeho mladšího bratra Petra Voka z Rožmberka. Ten dosud sídlil na mládeneckém sídle v Bechyni. Ve stavovské společnosti byl poslední Rožmberk znám spíše jako intelektuál, milovník žen, sběratel knih, uměleckých předmětů a nejrůznějších kuriozit. Ač za svého života nedosáhl velkých politických postů, po převzetí majetku se projevil jako rozvážný a zdatný hospodář. Ačkoliv se však Petr Vok snažil ze všech sil uchovat rodový majetek v ucelené podobě, na nátlak věřitelů byl donucen k prodeji některých okrajových panství. Po smrti své jediné manželky Kateřiny z Ludanic se Petr Vok s těžkým srdcem rozhodl v roce 1601 prodat i starobylé rodové sídlo v Českém Krumlově s celým panstvím císaři Rudolfovi II. Následujícího roku tajně opustil krumlovské brány a odstěhoval se do Třeboně. Zdejší zámek, obohacený nově o Vokovu knihovnu, umělecké sbírky a rodový archiv, mu zajišťoval veškeré pohodlí i ochranu.  Zámecká rezidence doznala po roce 1598 i četných stavebních změn za přičinění Domenica Comety z Eckthurmu. S Petrem Vokem se na Třeboň přestěhovalo více než sto čtyřicet osob, které patřily k rožmberskému dvoru. Třeboň se v závěru života posledního vladaře domu rožmberského stala i místem čilého, avšak utajeného, diplomatického ruchu v nastalém období náboženských rozepří. K vzrušujícímu ovzduší konspirace patřili tak i kurýři, kteří přinášeli na třeboňský zámek důvěrná, mnohdy šifrovaná, sdělení z Moravy, Slezska, Rakouska, Uher i Říše.

Petr Vok z Rožmberka zemřel 5. listopadu 1611 přímo na třeboňském zámku a jeho tělo bylo počátkem února 1612 pochováno v rožmberské hrobce v klášterním kostele Nanebevzetí Panny Marie ve Vyšším Brodě, nedaleko rodového hradu Rožmberku nad Vltavou. Záhy zemřel i jediný případný dědic, bezdětný Vokův synovec, Jan Zrinský ze Serynu, syn Evy z Rožmberka. Majetek následně připadl smluvním dědicům, evangelickým Švamberkům, za nichž se Třeboň stala opěrným bodem stavovských vojsk. Vyhladověné město roku 1622 kapitulovalo, panství připadlo Habsburkům a vybavení, včetně uměleckých sbírek, bylo odvezeno na Hlubokou, do Uherčic a do Prahy.

Teprve roku 1660 se panství ujímají Schwarzenbergové, kteří si až do 19. století budovali rozsáhlá dominia v severozápadních a jižních Čechách. Třeboň se pro knížecí rod navíc stala jejich srdeční záležitostí, neboť byla jejich prvním oficiálně drženým českým statkem. Na konci 18. století bylo nedaleko zámku zřízeno i jedno z mnoha rodinných pohřebišť, tehdy ještě v kryptě hřbitovního kostelíka na okraji rybníka Svět. Zanedlouho však došlo k výstavbě nové rodové majestátní hrobky v neogotickém slohu. Ač nebyl třeboňský zámek rezidenčním sídlem Schwarzenbergů, stal se místem pro setkávání členů rodu v rodinné atmosféře, jako tomu bylo v letech 1895 až 1922 při oslavách vánočních svátků.