Veltrusy, původně středověká ves, ležící v dolním Povltaví, byly obklopeny polnostmi a lesy, které se jakožto součást panství Jeviněves-Veltrusy staly v roce 1698 dědictvím Marie Terezie Scheidler ze Scheidlernu. Ta se v témže roce provdala za hraběte Václava Antonína Chotka (1674–1754). Rod Chotků patřil ke staré české rytířské šlechtě poznamenané pobělohorskými konfiskacemi, a proto společensky a majetkově výhodný sňatek Václava Antonína Chotka umožnil nejen zisk význačných státních funkcí, díky nimž byl povýšen nejprve do baronského a v roce 1723 do hraběcího stavu, ale především postupný vzrůst jeho hmotného bohatství,  nároků na životní a kulturní styl.

Této stoupající úrovni odpovídal i požadavek na podobu reprezentačního sídla, které začalo vznikat v roce 1704. Zámek byl od počátku budován s velkorysou barokní koncepcí jako komplex výškově odstupňovaných budov obklopujících čestný dvůr podle osy sever – jih. Hlavní budovu tvořilo střední válcové jádro, jež přesahovalo o výšku jednoho patra čtyři paprskovitě z něj vybíhající jednopatrová křídla (ondřejský kříž). V prvním patře se nacházely reprezentační prostory tzv. "panského patra". Čestný dvůr byl na severu uzavřen řadou alegorických soch, představujících měsíce a roční doby z dílny Matyáše Bernarda Brauna. Ve své původní podobě patřil veltruský zámek k nejvýznamnějším dílům vrcholného období barokní architektury v Čechách, a to i přes jeho pozdější úpravy. Přesto, že se plány nedochovaly, lze dnes již zámek spojit s tvorbou jednoho z nejpřednějších tvůrců barokní architektury v Čechách této doby, Giovannim Battistou Alliprandim. 

V průběhu stavby zámku, podle dohody uzavřené mezi Václavem Antonínem Chotkem a syny Janem Karlem a Rudolfem, připadlo panství mladšímu Rudolfovi (1706–1771), který svého otce následoval jak v budování veltruského panství, tak ve významných státních funkcích u vídeňského císařského dvora, zejména ve službách panovnice Marie Terezie. Od roku 1749 stál v čele institucí řídících finanční a obchodní politiku říše. Toto rostoucí postavení ukázalo, že areál sídla nepostačuje zvýšeným reprezentačním potřebám, a proto kolem roku 1740 vznikl nový hospodářský dvůr, kam byly odsunuty hospodářské funkce z budov obklopujících nádvoří. Po roce 1750 nechal Rudolf Chotek rozšířit hlavní budovu zámku zvětšením křídel na dvojnásobek jejich původní délky a později došlo ke stavebnímu scelení nádvorních bočních budov. Postupně rozšiřoval i pozemkový majetek v okolí. V této podobě přivítal zámek panovnici Marii Terezii, která jej navštívila u příležitosti své inspekční cesty po českých zemích a hlavně na základě pozvání hraběte Rudolfa Chotka, jenž zde v srpnu 1754 pořádal tzv. "Velký trh tovarů království českého". Jednalo se vlastně o první vzorkový veletrh na světě s použitím katalogů. Zboží bylo vystavováno v zámku a přilehlých prostorách. Účelem akce bylo ukázat přednosti manufakturní práce a zviditelnit české manufaktury. Za své zásluhy získal Rudolf Chotek jedno z nejvyšších habsburských vyznamenání Řád zlatého rouna.

Protože Rudolf neměl mužského potomka ,v zájmu zachování celistvosti a velikosti majetku byl vydán tzv. "fideikomis", kterým byla veltruskému panství zaručena nedělitelnost, nezcizitelnost a dědičné právo prvorozeným synům. Na základě tohoto dokumentu byl předurčen stát se třetím majitelem zámku Rudofův synovec, Jan Rudolf Chotek (1748–1824), za jehož éry dosáhla nejvyšší úrovně především úprava veltruského zámeckého parku. Tak jako jeho předchůdci byl velmi vzdělaný, věnoval se politické kariéře, ale i přírodě, vědám a umění. V roce 1782 byl jmenován kancléřem česko-rakouské dvorní kanceláře, ale tuto funkci pro nesouhlas s některými reformami Josefa II. opustil. Od roku 1784 se věnoval správě veltruského panství a o tři roky později, po smrti svého otce Jana Karla, převzal i panství Nové Dvory u Kutné Hory, kde založil velký park a později i největší empírový zámek v Čechách, Kačinu. Opakovaně vykonával funkci nejvyššího purkrabí českého království, které využil i k povznesení hlavního města. Zpřístupnil veřejnosti Královskou oboru, budoval nové silnice. Mimo jiné se stal voleným předsedou Královské české společnosti nauk. Usiloval o zpracování topografie Čech, podporoval studie o přírodopisu Čech. Stýkal se s řadou významných osobností vědeckého a uměleckého života. Bezprostředním podnětem k úpravám veltruského "Ostrova" (jedna z povodní na počátku 18. století vyhloubila nové koryto Vltavy a obě říční ramena tak vytvořila jakýsi ostrov) byly povodně v letech 1784 a 1785, které se projevily v nové koncepci veltruského parku a v počátku regulace Vltavy. Byla tak završena proměna areálu k rozsáhlému přírodně krajinářskému parku v podobě vrcholného typu tzv. "okrasného statku" (ferme ornée), kdy hospodářsky využívané plochy, byly jeho přímou součástí, ale i estetickým komponentem. V parku vznikla na přelomu 18. a 19. století celá řada drobných architektur, pavilonů, mostků, plastik. Toto období je spojeno především s činností Jana Filipa Jöndla, který od prvního desetiletí 19. století vypracoval pro Chotky řadu architektonických návrhů. Po roce 1804 zasáhl také do podoby zámku. Ten byl klasicistně upraven, boční křídla získala patrovou nástavbu a kuželová střecha válcového jádra hlavní budovy byla nahrazena nynější kupolí, zanikly barokní fasády. K datu úmrtí Jana Rudolfa Chotka tvořilo panství ucelený majetkový komplex tvořený zámkem, osmi poplužními dvory, šesti ovčíny, pivovarem, vinopalnou, čtyřmi vápenkami, vápencovým lomem a mlýnem.

Po smrti Jana Rudolfa Chotka se stal univerzálním dědicem chotkovských statků jeho vnuk Jindřich Chotek (1802–1864), který završil období rozkvětu Veltrus, především rozšířením majetku. Avšak 2. polovina 19. století již přinesla panství úpadek způsobený jednak vleklou hospodářskou krizí, jednak nezodpovědným způsobem života následujícího majitele Rudolfa Chotka, nejstaršího Jindřichova potomka, který se nedokázal vyrovnat se ztrátou syna, a tak hospodaření ve vlastní režii ustávalo, dvory byly propachtovány a průmyslové podniky pronajaty. Po Rudolfově smrti 1894 se stal dědicem statků jeho mladší bratr Emerich (1833–1911) a po Emerichovi se stal držitelem Veltrus jeho nejmladší bratr Arnošt (1844–1927). Za posledních majitelů, kterými byli Karel a Livie Chotkovi,  obsadila zámek v období druhé světové války německé armáda, kterou v květnu 1945 vystřídala Rudá armáda, jejíž oblastní velení zde několik měsíců pobývalo. Poslední majitelé odešli po válce do NSR, kde v roce 1970 krátce po sobě zemřeli, aniž by zanechali potomstvo.

Válka znamenala pro Veltrusy silný úpadek, po roce 1945 byly zámek a park na základě zákona č. 137/1946 Sb. o Národních kulturních komisích pro správu státního kulturního majetku prohlášeny za státní kulturní majetek a jako takové zahrnuty do souboru vybraných památkových objektů, které byly určeny k dalšímu kulturně výchovnému využití. Objekt byl převzat do státní správy k 1. 1. 1947 a připravován ke zpřístupnění v roce 1948. Do roku 1950 probíhaly nezbytné opravy na hlavní budově a vybraných stavbách v parku. Expozice byla koncipována jakožto muzeum bytové kultury pozdního baroka, a proto interiéry byly zařizovány mobiliářem i z jiných objektů pod odborným vedením profesora O. J. Blažíčka.

Zásadní stavební oprava proběhla na přelomu 80. a 90. let 20. století, kdy byly rebarokizovány fasády hlavní budovy a ujednoceny fasády křídel čestného dvora. Areál je ve správě Národního památkového ústavu a v roce 2002 byl prohlášen národní kulturní památkou. Celý areál byl zásadně poškozen povodněmi v roce 2002. Od té doby probíhá postupná revitalizace. Během posledních let došlo k opravě několika parkových staveb včetně oranžerie nebo hlavní vstupní brány a jejích okolních budov. V roce 2014 byly obnoveny všechny parkové mosty přes Mlýnskou strouhu a severozápadní křídlo zámku. Hlavní zámecká budova byla znovu otevřena pro veřejnost v červenci 2021.